Proizvodi

Sigma receptor 1 (σR1) je neopioidni transmembranski protein koji može djelovati kao molekularni šaperon na endoplazmatskom retikulumu-mitohondrijskoj membrani.Ligandi za σR1, kao što je (+)-pentazocin [(+)-PTZ], daju izrazitu neuroprotekciju retine in vivo i in vitro.Nedavno smo analizirali retinalni fenotip miševa kojima nedostaje σR1 (σR1 KO) i uočili normalnu morfologiju i funkciju retine u mladih miševa (5-30 tjedana), ali smanjeni negativni skotopični prag odgovora (nSTR), gubitak retinalnih ganglijskih stanica (RGC) i poremećaj aksona vidnog živca u skladu s disfunkcijom unutarnje retine do 1 godine.Ovi su nas podaci doveli do testiranja hipoteze da bi σR1 mogao biti kritičan u sprječavanju kroničnog retinalnog stresa;dijabetes je korišten kao model kroničnog stresa. Kako bi se utvrdilo je li σR1 potreban za (+)-PTZ neuroprotektivne učinke, primarni RGC izolirani iz divljeg tipa (WT) i σR1 KO miševa bili su izloženi ksantin-ksantin oksidazi (10 µM: 2 mU/ml) za izazivanje oksidativnog stresa u prisutnosti ili odsutnosti (+)-PTZ.Stanična smrt procijenjena je analizom terminalne deoksinukleotidil transferaze dUTP nick end označavanja (TUNEL).Kako bi se procijenili učinci kroničnog stresa na funkciju RGC, dijabetes je induciran u 3-tjednim C57BL/6 (WT) i σR1 KO miševima, korištenjem streptozotocina da bi se dobile četiri skupine: WT nedijabetičari (WT ne-DB), WT dijabetičari (WT-DB ), σR1 KO ne-DB i σR1 KO-DB.Nakon 12 tjedana dijabetesa, kada su miševi bili stari 15 tjedana, zabilježen je intraokularni tlak (IOP), provedeno je elektrofiziološko testiranje (uključujući otkrivanje nSTR-a), a broj RGC-a je izbrojan u histološkim rezovima retine. In vitro studije su pokazale da (+)-PTZ nije mogao spriječiti oksidativnim stresom izazvanu smrt RGC-ova prikupljenih iz σR1 KO miševa, ali je pružio snažnu zaštitu od smrti RGC-ova prikupljenih iz WT miševa.U studijama kroničnog stresa izazvanog dijabetesom, IOP izmjeren u četiri skupine miševa bio je unutar normalnog raspona;međutim, došlo je do značajnog povećanja IOP-a σR1 KO-DB miševa (16 ± 0,5 mmH g) u usporedbi s drugim testiranim skupinama (σR1 KO ne-DB, WT ne-DB, WT-DB: ~12 ± 0,6 mmHg ).Što se tiče elektrofiziološkog testiranja, nSTR-ovi σR1 KO ne-DB miševa bili su slični WT ne-DB miševima nakon 15 tjedana;međutim, bili su značajno niži u σR1 KO-DB miševa (5 ± 1 µV) u usporedbi s drugim skupinama, uključujući, posebice, σR1 KO-nonDB (12 ± 2 µV).Kao što se očekivalo, broj RGC-ova u σR1 KO non-DB miševa bio je sličan WT non-DB miševima nakon 15 tjedana, ali pod kroničnim stresom dijabetesa bilo je manje RGC-ova u retinama σR1 KO-DB miševa. Ovo je prvo izvješće pokazujući nedvosmisleno da neuroprotektivni učinci (+)-PTZ zahtijevaju σR1.σR1 KO miševi pokazuju normalnu strukturu i funkciju retine u mladoj dobi;međutim, kada su podvrgnuti kroničnom stresu dijabetesa, dolazi do ubrzanja funkcionalnih nedostataka retine u σR1 KO miševa tako da se disfunkcija ganglijskih stanica opaža u mnogo ranijoj dobi od nedijabetičkih σR1 KO miševa.Podaci podupiru hipotezu da σR1 igra ključnu ulogu u moduliranju retinalnog stresa i može biti važna meta za retinalne bolesti.