Proizvodi

Recipročna translokacija gena ABL1 u gen BCR rezultira ekspresijom onkogenog fuzijskog proteina BCR-ABL1, koji karakterizira ljudsku kroničnu mijeloičnu leukemiju (CML), mijeloproliferativni poremećaj koji se uvijek smatrao smrtonosnim sve do uvođenja tirozin kinaze obitelji imatinib inhibitori (TKI).Unatoč tome, neosjetljivost matičnih stanica CML-a na liječenje TKI-jem i intrinzična ili stečena rezistencija još uvijek su česti uzroci perzistencije bolesti i progresije blastične faze u bolesnika nakon početnih uspješnih terapija.Ovdje smo istražili moguću ulogu kinaze MAPK15/ERK8 u autofagiji ovisnoj o BCR-ABL1, ključnom procesu za leukemogenezu izazvanu onkogenom.U tom kontekstu, pokazali smo sposobnost MAPK15 da fizički regrutira onkogen u autofagne vezikule, potvrđujući našu hipotezu o biološki relevantnoj ulozi ove MAP kinaze u prijenosu signala ovim onkogenom.Doista, modeliranjem BCR-ABL1 signalizacije u HeLa stanicama i korištenjem prednosti fiziološki relevantnog modela za ljudske CML, tj. K562 stanice, pokazali smo da BCR-ABL1-induciranu autofagiju posreduje MAPK15 kroz njegovu sposobnost interakcije s LC3-porodicom proteina, na LIR-ovisan način.Zanimljivo, također smo bili u mogućnosti interferirati s BCR-ABL1-induciranom autofagijom farmakološkim pristupom usmjerenim na inhibiciju MAPK15, otvarajući mogućnost djelovanja na ovu kinazu da utječe na autofagiju i bolesti ovisne o ovoj staničnoj funkciji.Doista, kako bismo podržali izvedivost ovog pristupa, pokazali smo da smanjenje ekspresije endogenog MAPK15 inhibira proliferaciju stanica ovisnu o BCR-ABL1, in vitro, i stvaranje tumora, in vivo, čime se osigurava nova "ljekovljiva" veza između BCR-ABL1 i ljudski CML.